Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病引发发展中的作用机制及靶向干预策略

最常DNA显性多中空肾患病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最类似于的遗传性肾患病，发患病率左右为1/500~1/1000，黄疸为双侧肾中空肿进行性缩减，造成了肾新功能衰退，左右半数症状60岁前进入终末期肾患病。最新的科学研究表明，与正最常的甲状腺淋巴相比，中空冻淋巴的一个主要细胞生物学变化是线粒体形体和新功能的异最常，进而造成了氧化受压（oxidative stress）准确度升高，但ADPKD中所氧化氢化恒定流失在疾患病发生发展中所的作用及其前提仍不清楚，也缺乏针对性的疗程方案。

2020年7年底29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣副教授与聊城省立医院泌尿TA中所心熊晖副所长合作于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该科学研究指出ADPKD发患病的“氧化氢化恒定流失”学说，并建立了特异性再生NRF2细胞内的抗氧化剂自营的干预战略。

科学研究医务人员首先通过肽第三组学比较正最常果蝇和ADPKD果蝇甲状腺有第三组织，结果表明，在ADPKD果蝇甲状腺有第三组织中所，众多抗氧化剂酶和调控分子表示上升，而这其中所一般来说为抗氧化剂RNA生物体NRF2下游的靶DNA。大幅度的分析发掘出，NRF2在ADPKD果蝇和症状甲状腺有第三组织中所表示上升，而且，其上升与有第三组织中所应激准确度呈负相关，与疾患病实质性都为相关。这一结果若有，NRF2细胞内的抗氧化剂自营的异最常，很有可能是造成了中空冻淋巴氧化受压准确度升高以及疾患病发生发展的或许。

ADPKD中所NRF2的两个降解自营KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，造成了NRF2的肽安全性降低，从而促进NRF2降解。通过多种ADPKD果蝇静态的新功能学科学研究，科学研究医务人员发掘出，敲低Nrf2造成了疾患病实质性减速，而使用NRF2的激动剂则可以必需延缓疾患病的实质性。

以往的科学研究发掘出，NRF2作为RNA生物体，其发挥作用是通过紧密结合在靶DNA的启动子区外，进而激活DNA的表示。科学研究医务人员紧密结合RNA第三组、表观第三组等多第三组学科学研究目的，发掘出NRF2在全DNA适用范围主要是紧密结合在DNA的增强子区外，而紧密结合在启动子区外的则不足5%。用药激活NRF2表示后，NRF2应征甲基化代谢物酶P300，主要增加了增强子区外甲基化的代谢物准确度，进而激活增强子，降到增强子驱动的下游靶DNA表示。大幅度肽基因序列和机械实验的分析结果表明，NRF2不具一段无序基因序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外发生振荡（phase separation），而其振荡新功能对于应征RNA共左右激活生物体和激活靶DNA表示都是不能的。

综上，该科学研究表述了ADPKD中所NRF2细胞内的抗氧化剂自营降到的前提，解析了氧化氢化恒定流失在正最常细胞中空性转化成反复中所的关键作用及其前提，指出了特异性激活NRF2用于疾患病疗程的实验基础。托伐普坦是目前诊疗疗程ADPKD的唯一用药，但该药价格低廉，会有多尿，饥渴等多种症状，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的曾一度疗程急需更加安全必需的用药。该社会活动中所使用的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种紫苏类真菌，如西兰花、菜花等，这一科学研究若有通过更改饮食可改善甲状腺新功能，延缓疾患病的实质性，为ADPKD的疗程提供了一个全新的安全必需的曾一度战略，不具极佳的诊疗转化成价值。同时，机械分子前提的探讨，也极大的丰富了课题内对于NRF2这一关键的RNA生物体发挥作用的分子前提的了解到，对于应激、生物遗传物质振荡的新功能和前提以及DNA表示调控等课题都有极佳的参考价值。

重构出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.