Blood：原发性血小板增多症的MPL遗传性揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

中心处：H499C和H499Y变异通过一个新发L498W和当代S505N变异大幅提高TpoR的介导。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K变异介导TpoR依赖性W491，W491有可能在细胞表面被介导。摘要：编码人红血球生成素受体(TpoR)的变异(MPL)变异引致散发性和大家族性原发性红血球增多症(ET)。最近，研究成果医务人员断定了两位携带MPL cis双变异的ET患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生化和信号分析以及部分饱和诱变，研究成果医务人员断定L498W是一个介导变异，并被H499C大幅提高，而H499C/Y会大幅提高当代S505N变异的活性。L498W和H499C可以介导TpoR截短变异体，该变异体忽视胞外复合物，提示这些变异作用于跨膜(TM)-胞质复合物。透过蛋白质互补实验，研究成果医务人员断定L498W和H499C对TpoR的催化具有较强的促进作用。色氨酸替代介导是第498位的精确甲基化。通过结构设计诱变技术，研究成果医务人员断定洛河W491是L498W或S505N、W515K等当代介导变异以及艾曲波帕介导所需的关键性肽键。结构设计数据表明，TpoR的一个协同的催化和介导途径是通过其TM复合物作用的，该途径由小分子激动剂艾曲波帕和依赖性于W491的当代和新型TpoR介导变异所包涵。W491是一种潜在胞外肽键，或可已是治疗介入的靶点。原始出处：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文则有尼斯医学（MedSci）原创编译，转载需专利权！