J Exp Med:揭示DNAH17错义突变导致精子尾部结构不稳固及弱精子症

根据世界卫生组织的标准规范，阴道里面前向运进的胎盘少于32%即为强于胎盘病征。运进潜能大幅提高的胎盘很难穿过妇女生殖道而与卵子相辅相成，从而加剧生育力大幅提高甚至不育。科学研究断定，强于胎盘病征约占到男性不育的19% 。尽管许多因素（如与世隔绝方式、空气污染、精索静脉曲张以及感染等）可能才会加剧强于胎盘病征，但遗传因素也是举足轻重的原因。胎盘颈部的核心在结构上又被称为轴丝，它是由9组分子可二联体围绕两根里面央分子可聚合形成的9+2在结构上，是胎盘运进的在结构上基础。每组分子可二联体可分为A、B亚分子可，其里面A亚分子可呈“O”梯形，B亚分子可呈“C”梯形，其开口的两端附着于A亚分子可上。根据两根里面央分子可聚合所在的水平面把分子可二联体分成两以外，一以外有4组分子可二连体，另一以外有3组分子可二联体。在三组分子可二联体里面，其里面间的被定义为1号分子可二联体，顺着B亚分子可开口的方向，依次为2-9号分子可二联体。A亚分子可上附着有内、外进力臂，这些臂是由重链、里面间链和轻链肽组成，其里面重链肽（dynein axonemal heavy chains）只能溶解ATP，为胎盘运进获取能量。2019年10月28日，里面国基础科学医学院史庆华系主任一个团队在The Journal of Experimental Medicine上发表了二本书A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的论文。他们首次报道了DNAH17（dynein axonemal heavy chains）纯合错义甲基化特异引发4-7号分子可二联体不稳固，并加剧强于胎盘病征。首先，史庆华课题组推断出了一个巴基斯坦近亲结婚家系，该家系共有3位男性不育病病征，病病征胎盘最少和基本上但会、但运进潜能大幅提高，表现为强于胎盘病征。借助于透射电子显微镜对病病征的胎盘颈部在结构上进行掩蔽，推断出其胎盘颈部里面段在结构上但会，但主段和收尾看出高比例的4-7号分子可二联体缺少。通过对该家系成员的均外显子分子生物学和Sanger分子生物学等比对，锁定DNAH17的纯合错义甲基化（c.G5408A，p.C1803Y）为该家系强于胎盘病征的潜在致病甲基化。DNAH17肽是毗邻轴丝外进力臂上的重链肽，只能溶解ATP，从而为胎盘运进获取能量。该科学研究验证了DNAH17肽在不同组织里面的表达和取向，推断出DNAH17抗体地表达于腹腔里面，且主要取向在胎盘颈部。为了确定他们推断出的DNAH17甲基化是否才会加剧胎盘颈部轴丝异常，史庆华系主任一个团队借助于CRISPR/Cas9技术混合物了与病病征甲基化相同的小鼠模型。推断出Dnah17甲基化小鼠也看出与病病征同样的胎盘异常，即胎盘运进潜能显着下降，附睾尾内胎盘颈部里面段在结构上但会，但主段和收尾看出高比例的4-7分子可二联体缺少，断定DNAH17的这种纯合错义甲基化不太可能才会加剧强于胎盘病征。进一步的科学研究推断出，甲基化小鼠腹腔、附睾后头和附睾体里面的胎盘轴丝在结构上都未见异常，只有附睾尾里面的胎盘才看出4-7号分子可二联体的缺少， 提示4-7号分子可二联体的缺少不是由于胎盘颈部成年期过程里面的分子可形成缺陷加剧的。附睾尾是胎盘存储的场所，那么胎盘颈部4-7号分子可二联体的缺少是不是由于附睾颈部微环境或胎盘在附睾内储存一段时间长而加剧的呢？为回答这些问题，作者将附睾体末端绝育，使胎盘不能进入附睾尾。有趣的是，随绝育一段时间延长，甲基化小鼠附睾体里面的胎盘也看出高比例的颈部里面段和收尾4-7号分子可二联体缺少，提示：不是由于附睾颈部微环境而是由于胎盘的长一段时间储存加剧了胎盘颈部里面段和收尾4-7号分子可二联体不稳固。该科学研究成果首次揭示进力臂肽对延续胎盘颈部轴丝在结构上的稳固是必需的，也提示胎盘颈部9组分子可二联体的在结构上、分子组成和形式可能不同。这些推断出不仅凸显了对胎盘颈部轴丝在结构上的交往，也为这类强于胎盘病征病病征的病因、研发新的治疗原理、以及以生育为目的的指导同房等获取了科学依据。原始中有：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]